Melanoma: protocollo diagnostico e terapeutico

Preparato da:  Dr.ssa Ausilia Maria Manganoni, Coordinatore Unità Funzionale  Melanoma  e Dermatologia Preventiva in Clinica Dermatologica - Spedali Civili - Brescia 
Responsabile Melanoma Dipartimento Oncologico Provinciale Bresciano (DIPO)
Gruppo Multidisciplinare sul Melanoma  Rete Oncologica Lombarda - ROL melanoma
Con la collaborazione di:
Prof. Fabio Facchetti, Direttore 1^ U.O. Anatomia Patologica - Spedali Civili - Brescia 
Dr.ssa Edda Simoncini, Responsabile U.O. Oncologia  - Spedali Civili - Brescia 
Dr. Giorgio Manca, Responsabile Melanoma in Chirurgia Plastica - Spedali Civili - Brescia 
Dr. Franco Biasca, Responsabile  Melanoma 3^ Chirurgia Generale - Spedali Civili - Brescia 
Dr. Roberto Farfaglia, Responsabile  Melanoma 2^ Chirurgia Generale - Spedali Civili - Brescia

Il presente protocollo è stato elaborato sulla base dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Classification e dei dati più recenti rilevati in letteratura, in tema di diagnosi, trattamento e follow-up del melanoma.
Sono previste integrazioni in base agli aggiornamenti della Rete Oncologica Lombarda (ROL).
L'AJCC ha stabilito  il sistema di staging ufficiale sul melanoma al quale si rimanda per ogni riferimento, lettura e/o approfondimento.

(Charles M. Balch, Jeffrey E. Gershenwald, Seng-jaw Soong, John F. Thompson, Michael B. Atkins, David R. Byrd, Antonio C. Buzaid, Alistair J. Cochran, Daniel G. Coit, Shouluan Ding,
Alexander M. Eggermont, Keith T. Flaherty, Phyllis A. Gimotty, John M. Kirkwood, Kelly M. McMasters, Martin C. Mihm Jr, Donald L. Morton, Merrick I. Ross, Arthur J. Sober, and Vernon K. Sondak From Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD; The Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification)

1. Parte introduttiva

Il melanoma cutaneo è un tumore maligno che origina dai melanociti della cute e delle mucose o, molto più raramente, dai melanociti posti in sedi extracutanee (occhio, orecchio interno, meningi ecc.).
L'incidenza del melanoma è in rapido aumento (più velocemente rispetto ad ogni altra neoplasia). Colpisce prevalentemente soggetti di razza bianca, con uguale distribuzione nei due sessi ed è rarissimo prima della pubertà.
L’età massima di incidenza è compresa fra il 4° e il 6° decennio di vita.

2. Prevenzione del melanoma

Negli ultimi anni il melanoma cutaneo ha avuto un notevole aumento di incidenza anche nel nostro paese.
Questo tumore è caratterizzato da una fase in cui non presenta una grande aggressività biologica. La conoscenza della morfologia clinica che caratterizza questa fase permette di giungere ad una diagnosi precoce e, con un semplice intervento chirurgico, a salvare la vita del paziente.
Si riconoscono fattori di rischio legati all'ospite e fattori di rischio legati all'ambiente:

a) Fattori di rischio legati all'ospite 

• Presenza di una predisposizione familiare; il melanoma familiare costituisce il 10% circa di tutti i melanomi;

• Presenza di un elevato numero di nevi (superiore a 50) e di nevi congeniti. La percentuale di melanoma che insorge su un nevo preesistente varia dal 20 all'80%, secondo le casistiche. Il melanoma può insorgere su un nevo melanocitico acquisito o congenito o in contiguità con esso;

• Presenza di nevi clinicamente atipici (denominati in passato "displastici");

• Presenza di un fenotipo a pelle chiara, con occhi e capelli chiari.

b) Fattori di rischio legati all'ambiente 

L'importanza  del sole come  fattore di rischio per lo sviluppo del melanoma è ancora oggetto di discussione. Recenti dati epidemiologici hanno evidenziato come il fattore di rischio sia rappresentato non dalla fotoesposizione cronica ai raggi ultravioletti, ma dalle ustioni solari avvenute in età giovanile, specie in soggetti con pelle chiara che si scotta facilmente e si abbronza con molta difficoltà. Non esiste pertanto una proibizione assoluta alla fotoesposizione, ma il consiglio è quello di prendere il sole, fin dall'età infantile in maniera moderata, evitando gli eccessi e le ustioni ad essa conseguenti. La vita all’aria aperta è riportato invece essere un fattore protettivo perché comporta una riduzione del rischio di insorgenza del tumore.

3. Diagnosi clinica
Dal punto di vista preventivo e per una corretta diagnosi clinica di sospetta lesione cutanea atipica è necessario visitare la cute e le mucose visibili con il paziente completamente spogliato e con una adeguata illuminazione.
E' necessario in particolare osservare sedi che il paziente difficilmente osserva da solo, come spazi interdigitali dei piedi, le piante dei piedi, il capillizio, le unghie, le regioni auricolari e i genitali.
Le caratteristiche semeiologiche che permettono il sospetto diagnostico di melanoma sono riassunte nella formula dell'ABCDE:
A= ASIMMETRIA
B= BORDI
C= COLORE
D= DIMENSIONI
E= EVOLUZIONE 
 
Un aiuto alla diagnosi clinica di melanoma: la diagnostica non invasiva in dermatologia
L'attento esame obiettivo di una lesione pigmentata, da parte di un clinico esperto, rimane a tutt'oggi il passaggio fondamentale che consente clinicamente di porre diagnosi di melanoma.
In questi ultimi anni si stanno sviluppando tecnologie tendenti a migliorare l'accuratezza diagnostica del clinico.
La visione della lesione clinica ingrandita mediante l'impiego del dermatoscopio, o di videodermatoscopio, o fino a 60 volte (uso di un microscopio operatorio) dopo aver reso trasparente lo strato corneo mediante l'applicazione di olio sulla superficie cutanea permette di studiare in vivo strutture pigmentate presenti nell'epidermide e derma.
Sono stati così identificati dei criteri morfologici complessi che permettono di riconoscere le neoformazioni melanocitarie da quelle di altra natura. Si cerca, inoltre, di identificare criteri che permettano di distinguere le lesioni benigne da quelle maligne.
 
4. Dermoscopia o epiluminescenza o dermocapillaroscopia digitale o videodermatoscopia digitale o videodermoscopia
L’epiluminescenza è un esame strumentale non invasivo della superficie cutanea in grado di evidenziare strutture epidermiche e dermiche non apprezzabili ad occhio nudo.

La metodica maggiormente utilizzata è l’osservazione digitale in epiluminescenza con archiviazione delle immagini e consiste nell'utilizzo di un mezzo interposto tra aria e cute, generalmente gel od olio, al fine di rendere traslucido lo strato corneo ed osservare patterns sottocutanei che corrispondono a precisi corrispettivi istologici.

La videodermatoscopia con archiviazione delle immagini è composta da:

• un sistema centrale computerizzato;

• una sonda costituita da un terminale video-ottico contenente la microtelecamera a colori ad alta risoluzione

• obiettivi forniti di una sorgente luminosa a luce fredda integrata e di un potere di ingrandimento specifico per i differenti tipi di analisi
  - 1:1 panoramica
  - 1:20 caratteri dermoscopici
  - 1:50 e 1:200 caratteri dermocapillaroscopici

La videodermatoscopia digitale è un esame indolore per il paziente, di rapida esecuzione, che consente la valutazione approfondita, se effettuata da un clinico esperto, del dato osservato e  consente di affinare significativamente la diagnosi delle lesioni pigmentate.

La videodermatoscopia digitale è una metodica non invasiva all'avanguardia per la diagnosi precoce del melanoma: in particolare aumenta la capacità di individuare melanomi in fase iniziale. Il melanoma e' un tumore maligno grave che se diagnosticato precocemente presenta tuttavia un'ottima prognosi: per questo motivo negli ultimi anni vi è stato un incremento di metodiche non invasive ed un impulso notevole alla ricerca avanzata. Questa tecnica, infatti, permette, se eseguita dal dermatologo esperto, di aumentare la specificità diagnostica rispetto al solo esame clinico e consente anche di evitare molte asportazioni non necessarie di lesioni benigne.

E’ tuttavia importante ricordare che la metodica strumentale diagnostica deve essere sempre integrata dall’anamnesi e dalla indicazione particolareggiata delle caratteristiche cliniche delle lesioni pigmentate.
E’ indispensabile sottolineare che la diagnosi dermoscopica è utile a complemento dell’inquadramento clinico, ma che è pur sempre una diagnosi sospetta che deve essere confermata nel dubbio di atipica dall’osservazione istopatologica dopo asportazione completa della lesione.

La refertazione

La refertazione in Dermatologia Oncologica Preventiva, Unità Funzionale Interdipartimentale Melanoma, è suddivisa in vari momenti:
- fase anamnestica comprensiva, per l’ambito oncologico, di compilazione della cartella clinica cartacea
- digitalizzazione
- catalogazione
- archiviazione
Le cartelle cliniche cartacee vengono compilate esclusivamente per la patologia oncologica e sono raggruppate in raccoglitori, cioè in cartelle dalla copertina rigida che si chiudono con tre lacci. Sono un po’ più grandi delle cartelle cliniche, appunto perché le devono contenere.
I faldoni sono suddivisi per anno di diagnosi, sono archiviati per cognome in ordine alfabetico e sono sistemati in posizione verticale in fila sullo scaffale in appositi armadi collocati presso il box accettazione. Gli armadi sono forniti di serratura con chiave, quest’ultima conservata dall’infermiere responsabile.
I raccoglitori sono suddivisi a seconda della patologia e sono identificati in base alla dicitura riportata sul margine esterno rigido del faldone:
 -melanomi (i cui faldoni occupano la parte più consistente)
- tumori rari (sarcoma di Kaposi, fibrosarcoma protuberans, angiosarcoma, schwannoma, tumore di Merkel, carcinoma squamoso e baso-squamoso, carcinomi multicentrici).

Per la fase di digitalizzazione abbiamo creato un data-base elettronico, protetto da password d’accesso, comprensivo dei dati anagrafici del paziente e dei criteri istopatologici descrittivi della patologia di base.
La diagnostica non invasiva è supportata dalla videodermatoscopia, cioè dall’osservazione digitale in epiluminescenza con archiviazione delle immagini e consiste nell'utilizzo di un mezzo interposto tra aria e cute, generalmente gel od olio, al fine di rendere traslucido lo strato corneo ed osservare patterns sottocutanei che corrispondono a precisi corrispettivi istologici.
La videodermatoscopia con archiviazione delle immagini è composta da:

• un sistema centrale computerizzato;

• una sonda costituita da un terminale video-ottico contenente la microtelecamera a colori ad alta risoluzione;

• obiettivi forniti di una sorgente luminosa a luce fredda integrata e di uno potere di ingrandimento specifico per i differenti tipi di analisi
  - 1:1 panoramica
  - 1:20 caratteri dermoscopici
  - 1:50 e 1:200 caratteri dermocapillaroscopici
  

Le immagini vengono archiviate su supporti ottici (CD) non riscrivibili, organizzati con un file system di semplice lettura e consultazione, e sono conservate negli armadi accanto alle cartelle cartacee presso il box accettazione.
Il paziente, al termine della visita dermoncologica, è informato e provvisto di materiale cartaceo comprensivo di refertazione clinica (se necessario di documentazione fotografica) che il paziente provvederà a consegnare al Medico di Medicina Generale.

“L’universo melanoma”
Nel Gruppo Multidisciplinare sono previste competenze specifiche, ma anche uniformità operativa. Vengono applicate linee guida comuni, riportate nel seguente protocollo diagnostico-terapeutico, al fine di consentire unitarietà di indirizzi diagnostici, terapeutici, di follow-up. E’ prevista una attività lavorativa “per processi” coerente all’esigenza del processo stesso (malattia); l’obiettivo è l’attuazione di interventi diagnostico-terapeutici che possono risultare efficaci nel controllo della malattia, garantendo all’interno dell’Azienda una assistenza qualificata al paziente.

Realizzazione del processo organizzativo
Sono previste le seguenti fasi operative della malattia:
1)  Individuazione
     Fase di Prevenzione: è di competenza del dermatologo specialista in patologia pigmentaria, prendendo in con-
 siderazione i fattori di rischio per lo sviluppo del melanoma (fattori di rischio legati all’ospite e all'ambiente)
2)  Terapeutica del melanoma primitivo cutaneo
  Fase Chirurgica del melanoma primitivo cutaneo 
    a.  terapia chirurgica della lesione cutanea primitiva: è di competenza dello specialista (dermatologo/chirurgo/
   chirurgo plastico) che visita il paziente in prima istanza;
  b.  intervento di radicalizzazione: è di competenza dello specialista (dermatologo/chirurgo/ chirurgo plastico)
  che rispetta con rigore i margini chirurgici previsti;
 c.  intervento di radicalizzazione in contemporanea alla ricerca del linfonodo sentinella: è di competenza del
  chirurgo di riferimento.
3)  Diagnostica Istopatologica
  Vengono definiti i caratteri morfologici istopatologici che definiscono i momenti differenti di progressione
  tumorale: è di competenza del patologo refertante
4) Terapeutica del melanoma per i casi candidati a terapia medica
  Casi candidati a terapia medica: sono di competenza dell’oncologo medico che valuta il paziente.

5. Protocollo diagnostico
L'American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha stabilito  il sistema di staging ufficiale sul melanoma.

- Stadiazione postchirurgica su T 
Le principali modifiche risultano essere:
1)  nella categoria T: lo spessore del tumore,  la presenza o assenza di ulcerazione e la presenza di mitosi.

- Stadiazione clinica/chirurgica di N
La stadiazione clinica prevede  l’esame obiettivo eventualmente supportato da indagini strumentali.
La stadiazione chirurgica verrà definita nei casi previsti in cui venga eseguita la ricerca del linfonodo sentinella.
Nei casi in cui è prevista (AJCC staging), l'introduzione della tecnica della ricerca del linfonodo sentinella associata a linfoscintigrafia ha cambiato l'abilità di stadiare i pazienti consentendo una maggior accuratezza diagnostica. Le informazioni derivanti dalla valutazione del linfonodo sentinella hanno un impatto determinante nel melanoma. Una nuova convenzione viene impiegata per definire lo stadio clinico-patologico che consenta di considerare informazioni ottenute dall'espletamento della linfoadenectomia selettiva.
La necessità di ottenere informazioni istopatologiche è dimostrata dalla diversità di sopravvivenza a 5 anni in pazienti con linfonodi clinicamente negativi valutati dopo l'espletamento della ricerca del linfonodo sentinella con stadiazione patologica. La differenza di sopravvivenza è così evidente che l’AJCC Melanoma Committee raccomanda fortemente di espletare la linfoadenectomia selettiva a secondo della "categoria" T (la descrizione dedicata è sintetizzata più avanti nell’elaborato).

L'American Joint Committee on Cancer ha infatti identificato, nella categoria N, tre fattori determinanti:
-  il numero dei linfonodi metastatici;
-  se i linfonodi metastatici sono clinicamente occulti o clinicamente apparenti;
-  la presenza o assenza di ulcerazione del tumore primitivo.

- Stadiazione strumentale di M
Si prevede di differenziare l'iter di studio in base ad una stima della possibilità di individuare metastasi.
Nella categoria M la presenza di metastasi non viscerali è associata ad una prognosi migliore rispetto alla presenza di metastasi viscerali.

6. Criteri istopatologici
I parametri istopatologici che vengono inclusi nella risposta dell’anatomopatologo comprendono:
[] Istotipo
Melanoma in situ di tipo:
- a diffusione superficiale (Superficial spreading melanoma)
- lentigo maligna (Lentigo maligna melanoma)
- acro-lentiginoso (Melanoma “acro-lentiginoso”)
- indeterminato
Melanoma invasivo:
privo di componente intraepidermica (Melanoma nodulare) 
con componente intraepidermica di tipo:
- a diffusione superficiale (Superficial spreading melanoma)
- lentigo maligna (Lentigo maligna melanoma)
- acro-lentiginoso (Melanoma “acro-lentiginoso”)
- indeterminato
[] Profondità di invasione secondo Breslow
[] Livello di invasione secondo Clark
[] Ulcerazione: assente/presente (>3 mm di lato)
[] Mitosi: numero/mmq di neoplasia invasiva
[] Fase di crescita verticale (sec. Elder): presente, a cellule epitelioidi
    presente, a cellule fusate
    presente, a cellule epitelioidi e fusate 
  assente
[] Infiltrazione linfocitaria intratumorale (TIL): assente
  presente, lieve  (“non-brisk”)
  presente, marcata (“brisk”)
[] Reazione linfoide peritumorale: lieve/assente
    marcata
[] Autoregressione: assente 
  presente
[] Invasione Vascolare: assente 
  presente
[] Satellitosi: assente
    presente
[] Valutazione dei margini chirurgici:
Margini laterali:
- liberi (indicare la distanza minima valutata all’osservazione microscopica)
- direttamente interessati dalla neoplasia
Margini profondi:
- liberi da neoplasia
- interessati dalla neoplasia 
[] Nevo associato al melanoma: di tipo “usuale”
  di tipo congenito
  di tipo displastico (Clark) 

7. Protocollo terapeutico
[] Terapia chirurgica del melanoma primario
La terapia chirurgica è il trattamento di scelta del melanoma che ancora non abbia superato le barriere regionali. La recidiva in sede di intervento, se la tecnica è stata corretta, è un evento assolutamente raro (<5%). La scelta del trattamento chirurgico è basata sulle seguenti considerazioni:
- la terapia chirurgica "adeguata" evita la recidiva locale;
- l'escissione del melanoma primario, non è, quando siano rispettate le modalità sottoindicate, causa di una disseminazione di cellule neoplastiche.
Si riportano brevemente le "semplici ma necessarie raccomandazioni" riportate in letteratura in "Linee guida per il trattamento del melanoma cutaneo primitivo che non ha evidenza clinico-istologica di malattia regionale o metastatica" da una “task force” di riconosciuti esperti sul melanoma e di seguito schematizzate:

1. ogni lesione pigmentata sospetta deve essere asportata ai fini diagnostici  (ogni volta che è possibile) con margine sottile; le cellule di melanoma hanno la capacità di migrare localmente dal tumore primitivo, estendendosi in superficie o in profondità. Il goal della terapia chirurgica del melanoma di qualsiasi spessore risulti, è di assicurare la completa escissione della lesione; l'escissione completa con negatività dei margini deve essere successivamente confermata dal patologo che valuta i preparati;

2. l'espletamento di biopsia incisionale, cioè l’asportazione di una parte della lesione a scopo diagnostico, anche se non ha alcuna influenza sulla sopravvivenza, deve essere limitata ai seguenti casi:
a)  alla presenza di lesioni ampie
b)  sedi impraticabili dal punto di vista chirurgico (ad es. volto, subungueale, nevi congeniti giganti, mucose, ecc)
c)  quando la biopsia escissionale comporterebbe interventi complessi e demolitivi.

3. non si deve impiegare ai fini diagnostici, sul tumore primitivo, l'esame citologico di fine needle aspirazione;

4. poiché la diagnosi di melanoma è spesso difficile, sia clinicamente che istologicamente, la "task force" raccomanda che l'interpretazione istologica di ogni lesione sospetta venga espletata da patologi esperti nella diagnosi di lesioni pigmentate.

L'intervento da eseguire per ogni lesione clinicamente dubbia o sospetta di essere melanoma, è pertanto l'escissione in toto della neoformazione con un margine di tessuto non eccedente i 3 mm (BIOPSIA ESCISSIONALE). Se il patologo, con il quale il clinico dovrebbe mantenere una stretta comunicazione informativa, conferma la diagnosi di melanoma, deve essere eseguito l'intervento "radicale".
Lo studio  della letteratura più recente conferma i seguenti criteri:
- la necessità di estendere l'escissione in profondità; l'exeresi deve infatti comprendere il tessuto sottocutaneo arrivando fino alla fascia muscolare, che non viene escissa; 
- il rispetto dei margini di resezione chirurgica descritti in letteratura (riportati qui di seguito).

Margini di resezione chirurgica previsti: si determinano dopo aver valutato i margini liberi dal tumore riportati dall’istologo sul referto.
 

(*) sono riportate esperienze con margini di escissione di 1 cm e altre con margini di escissione > 2 cm
 
[] Casi  particolari 
La sopraindicata linea di condotta chirurgica non può essere seguita in ogni condizione: il volto e le dita costituiscono due deroghe fondamentali.
Quanto al volto, l'escissione deve tendere al margine libero prescritto, tenendo però conto che l'escissione deve essere tale da consentire riparazioni plastiche soddisfacenti.
Alle dita, nel caso di una localizzazione alla falange distale (es. subungueale) è prevista una disarticolazione completa del dito (eccezione per il 1^ dove si deve tentare di mantenere la funzione).
Le localizzazioni alle falangi prossimali comportano, per lesioni >2 mm, la disarticolazione del metatarso (o metacarpo).
In caso di coinvolgimento dello spazio interdigitale vanno disarticolati ambedue i metatarsi (o metacarpi) interessati. 
[] Terapia chirurgica del melanoma primario sottoposto presso altre strutture ad intervento di exeresi chirurgica: 
- 1^) Valutare se emergono i caratteri morfologici istopatologici che definiscono i momenti differenti della progressione tumorale. Il patologo refertante specificherà i criteri istopatologici determinanti e previsti dall’AJCC 
- 2^) Per i casi in cui vi sia evidenza istologica o clinica di margini inadeguati, è indicato l'intervento "radicale", ovviamente dopo aver informato il paziente e aver valutato, in conformità alla stadiazione AJCC  se sia o meno necessaria l’esecuzione della linea operativa per la linfoadenectomia selettiva.
 
8.  Il linfonodo sentinella

Indicazioni alla  biopsia, tecnica e significato nel melanoma.
Introduzione

La maggior parte dei pazienti a cui viene diagnosticato per la prima volta un Melanoma, si presenta con una malattia clinicamente localizzata e quindi senza metastasi linfonodali clinicamente evidenziabili. Molti di questi pazienti comunque hanno tumori primitivi di spessore elevato o intermedio (Breslow > 1mm) e quindi potrebbero essere portatori di metastasi linfonodali microscopiche.
La tecnica per scoprire la presenza di micrometastasi ai linfonodi regionali (Morton) è quella di identificazione e biopsia del linfonodo sentinella (linfoadenectomia selettiva).
 
Il linfonodo sentinella 
Si definisce LINFONODO SENTINELLA il linfonodo che per primo drena la linfa di un territorio cutaneo specifico e finito all'interno di un bacino linfonodale. Il presupposto teorico è che la valutazione del linfonodo sentinella consenta di predire con accuratezza se il melanoma ha metastatizzato o no in quel bacino linfonodale.
L'obiettivo della tecnica è quindi di determinare lo stadio istologico del bacino linfonodale, identificando ed eseguendo una biopsia del primo linfonodo drenante la linfa dalla regione cutanea in esame (linfonodo sentinella).
 
Indicazioni
I pazienti candidati ad essere sottoposti a questa metodica sono quelli che si considerano a rischio per la presenza di metastasi linfonodali occulte.

Criteri di inclusione
Secondo la stadiazione AJCC sono da sottoporre a ricerca del linfonodo sentinella i pazienti che presentano: 
- diagnosi istologica di melanoma confermata dal patologo
- tumore primitivo con Breslow uguale o > 1mm
- presenza di ulcerazione spontanea, indipendentemente dallo spessore secondo Breslow
- per i melanomi con spessore secondo Breslow inferiore a 1 mm: presenza anche di  1 sola mitosi / mmq  per neoplasia

Criteri di esclusione 
-  Presenza di metastasi linfonodali o a distanza 
-  Riparazione dell'allargamento con lembi di rotazione/innesti

Linea operativa per la linfoadenectomia selettiva
Si procede all’espletamento dell’indagine linfoadenectomia selettiva in contemporanea all'intervento di ampliamento nei casi previsti dalla stadiazione AJCC. Per i casi che giungono ad osservazione successivamente all'intervento, verrà presa in considerazione l'opportunità dell'espletamento dell'indagine in funzione della stadiazione AJCC, compatibilmente all'assenza di controindicazioni (vedi criteri di esclusione).
Ai pazienti candidati ad essere sottoposti a linfoadenectomia selettiva, verranno chiaramente edotti sul quadro e successivamente si seguirà il seguente percorso, prima di procedere all’iter previsto:
- raccolta anamnestica e  valutazione clinica accurata del mantello cutaneo, delle stazioni linfonodali laterocervicale, ascellare, inguinale;
- stadiazione del paziente: TAC TOTAL BODY (cerebrale/torace/addome superiore e inferiore); se indicato Ecografia Linfonodale;
- esami di preparazione all'intervento chirurgico (ECG ed esami ematochimici comprensivi di markers epatite e HIV)
- valutazione co-morbidità che possono influire e non rendere attuabile il percorso previsto.
 
In base al risultato dell'analisi del linfonodo sentinella (LS) si possono verificare due possibilità:
1)  LS negativo: il paziente viene seguito secondo schema di follow-up descritto successivamente, prendendo in considerazione in particolare i caratteri istopatologici del tumore primitivo.
2)  LS positivo:?
? dopo valutazione della stadiazione clinica-strumentale??? in caso di negatività dell'indagine TAC (assenza di altre localizzazioni) il paziente viene sottoposto a linfoadenectomia radicale del bacino linfonodale interessato secondo le linee guida riportate (di competenza del chirurgo di riferimento) ed a valutazione dell’oncologo di riferimento per valutare se esiste l’indicazione ad eseguire terapia oncologica. 

Tecnica del linfonodo sentinella
Il successo della tecnica dipende dall'integrazione di tre momenti:
 
*  Determinazione pre-operatoria del bacino linfonodale a rischio, del numero e localizzazioni dei linfonodi sentinella all'interno del bacino. Tale determinazione viene effettuata nelle 24 ore precedenti l'intervento per mezzo di una linfoscintigrafia cutanea.
L'uso della linfoscintigrafia pre-operatoria consente l'identificazione dei bacini linfonodali a rischio, del numero e localizzazione del linfonodo sentinella all'interno del bacino. La posizione del linfonodo sentinella viene indicativamente marcata sulla cute al termine dell'esame. 
 
*  Localizzazione intraoperatoria ed exeresi del linfonodo sentinella (linfoadenectomia selettiva)
Entro le 24 ore successive all'esecuzione della linfoscintigrafia si procede all'intervento chirurgico, che viene effettuato in anestesia generale o spinale. Si iniettano in sede intradermica 1,5-2 ml di colorante (Patent Blue) in prossimità delle lesione primitiva (o della cicatrice dell'esito dell'exeresi precedente). Trascorso un intervallo di tempo di 5-10 minuti (tempo necessario al colorante per raggiungere attraverso i linfatici il bacino linfonodale ed accumularsi nel linfonodo sentinella), si procede all’incisione chirurguca in corrispondenza del bacino linfonodale satellite ove, il giorno prima, sono stati posti dei punti di repere cutaneo in corrispondenza del linfonodo sentinella. L’identificazione del linfonodo sentinella avviene mediante visualizzazione diretta, se questo si è colorato e/o con l’utilizzo di una sonda*, in grado di captare le radiazioni gamma, emesse dal linfonodo marcato. Legati i vasi linfatici e rimosso il linfonodo si verifica la emissione di radioattività del linfonodo lontano dal campo operatorio. Con la sonda si verifica quindi che non vi siano più fonti di emissione di raggi gamma nel campo operatorio e quindi si procede con la sutura a strati della ferita.

* L’uso di colloide solforoso contenente tecnenzio marcato associato ad un rivelatore manuale di raggi gamma (sonda operatoria), utilizzando intraoperatoriamente, rende possibile l’identificazione del linfonodo sentinella attraverso una incisione più piccola e migliora il grado di identificazione del linfonodo sentinella attraverso un’incisione più piccola e migliora il grado di identificazione fino a valori prossimi allo 100% (solo colorante~80%).

* Valutazione anatomo-patologica del linfonodo sentinella
L’esame istologico di routine del linfonodo sottovaluta probabilmente la reale incidenza di metastasi linfonodali.
Affinchè il “mapping” linfatico e la biopsia del linfonodo sentinella assicurino un’accurata ed utile tecnica di stadiazione è importante che il linfonodo sentinella sia esaminato con le tecniche più sensibili di quelle che attualmente rappresentano lo standard anatomopatologico per l’esame dei linfonodi.  Queste vengono infatti integrate da tecniche istochimiche (es. S-100 e l’HMB-45). Può essere impiegata la reazione a catena della polimerasi (PCR) per identificare gli RNA messaggeri per la tirosinasi. Queste tecniche sono più facilmente applicabili ad uno o due linfonodi sentinella che all’intero pezzo chirurgico proveniente da una linfoadenectomia.

* Vantaggi dell’esecuzione della ricerca del  linfonodo sentinella
Questa tecnica minimamente invasiva consente un approccio selettivo alla linfoadenectomia; essa consente, quando necessario, l’esecuzione della linfoadenectomia precocemente durante il decorso della malattia, offre valide informazioni per la stadiazione ed infine consente di identificare quei pazienti che possono eventualmente essere arruolati ai diversi protocolli terapeutici definiti e previsti dalla Letteratura scientifica. 

9. Terapia chirurgica delle metastasi linfonodali
La dissezione linfonodale terapeutica 
Viene espletata dopo valutazione congiunta tra dermatologo di riferimento, oncologo di riferimento e chirurgo di riferimento, nei seguenti casi:
1)  in caso di positività del linfonodo sentinella per micrometastasi
2)  in caso di metastasi linfonodale.
Si sottolinea che la dissezione linfonodale profilattica non viene più eseguita. Gli studi randomizzati finora condotti non hanno infatti dimostrato una differenza significativa in termini di sopravvivenza. Si ricorre pertanto alla dissezione terapeutica solo in caso di reali metastasi linfonodali.

La linfadenectomia radicale
L’intervento chirurgico di linfadenectomia radicale è un intervento che necessita di tempi precisi, di accuratezza da parte del chirurgo ed è gravato da complicanze non trascurabili a seconda del bacino linfonodale sottoposto ad exeresi completa.
I distretti linfonodali che possono essere interessati dal trattamento di exeresi, in relazione alla sede del tumore primitivo sono i seguenti:
1) inguinale-iliaco-otturatorio (l’inguinale superficiale e profondo, non è ritenuto sufficiente come estensione);
2)  ascellare;
3)  latero-cervicale.
La tecnica chirurgica necessaria al fine di eseguire un intervento considerato radicale e quindi volto ad ottenere la minima percentuale di recidiva regionale, molto variabile in letteratura: 0.8- 5 - 10 – 35- 52%, è ormai ben definita e standardizzata.
La linfadenectomia radicale, viene eseguita dal chirurgo di riferimento, secondo le linee guida sottoriportate:
1) La linfadenectomia inguino-iliaca-otturatoria prevede l’exeresi dei linfonodi inguinali superficiali e profondi, iliaci esterni ed interni sino agli otturatori. Gli iliaci comuni vengono asportati fino al cerrefour aortico qualora vi sia positività evidente degli iliaci esterni. Comporta un’ampia incisione iliaca estesa dalla spina iliaca anteriore-superiore al legamento inguinale e poi verticalmente nel mezzo del legamento stesso sino all’apice del triangolo di Scarpa. Si procede dalla regione crurale con la preparazione del lembo cutaneo-sottocutaneo mediale sino al margine mediale del muscolo adduttore lungo e del lembo laterale sino al margine laterale del muscolo sartorio; si incide e si asporta la fascia dei muscoli sopraddetti in blocco con il tessuto linfograssoso dopo dissezione dei vasi femorali superficiali e comuni; si incide il legamento inguinale circa 2 cm lateralmente all’arteria femorale ed il muscolo obliquo esterno per permettere il caricamento mediale del sacco peritoneale senza interferire con il canale inguinale. Si procede alla linfectomia attorno ai vasi iliaci sino alla biforcazione e lungo l’arteria ipogastrica sino all’arteria e al nervo otturatori.
Si posizionano due drenaggi in aspirazione, il primo sovralegamento-retroperitoneale ed il secondo nella regione crurale, entrambi vengono mantenuti a lungo in sede onde controllare ed evitare la complicanza linfocele  e/o linforragia. Si procede infine alla ricostruzione della parete addominale, del legamento inguinale e alla sutura cutanea.
2) La linfadenectomia ascellare prevede l’exeresi dei linfonodi di I, II, III livello; l’incisione cutanea viene eseguita lungo il pilastro anteriore dell’ascella, al margine laterale del muscolo grande pettorale; la sezione del muscolo piccolo pettorale viene eseguita di necessità; si esegue la dissezione della vena ascellare, dei vasi sottoscapolari e del nervo toracico lungo estendendo l’asportazione in blocco del tessuto linfograssoso al margine del muscolo gran dorsale lateralmente, al muscolo sottoscapolare inferiormente e lungo la parete toracica sino alla IV costa medialmente.
3) La linfadenectomia del collo prevede l’asportazione dei linfonodi del I, II, III, IV, V, VI livello ovvero dei linfonodi sottomentonieri e sovradigastrici, sottodigastrici (giugulo-carotidei superiori), giugulo-carotidei medi, sottoomoioidei (giugulo-carotidei inferiori), spinali (cosiddetto triangolo posteriore), prelaringei e infraparotidei. La dissezione deve essere “funzionale” risparmiando cioè, se possibile, la vena giugulare interna, il nervo accessorio ed il muscolo sternocleidomastoideo; la parotidectomia si esegue in casi selezionati: qualora vi sia positività certa dei linfonodi intraparotidei e/o qualora il melanoma primitivo abbia sede specifica nel volto e nel cuoio capelluto. 
La linfectomia inguino-iliaco-otturatoria non deve prevedere una duplice incisione senza l’apertura del legamento inguinale, tecnica che potrebbe renderla incompleta, e non ci si deve basare per estendere l’intervento alla regione pelvica sulla positività o negatività del linfonodo di Cloquet, anche se gli studi di Hughes, Shen, Strobbe ne enfatizzano il significato nel predire l’eventuale positività dei linfonodi pelvici. D’altra parte le complicanze postoperatorie (infezione di ferita, necrosi cutanea, sieroma/linforragia, linfedema) sono sovrapponibili per la linfectomia inguinale superficiale/vs quella inguino-iliaco-otturatoria.
Mentre nei lavori pubblicati negli anni Ottanta le percentuali relative ad ogni complicanza segnalata appaiono particolarmente significative, la standardizzazione della metodica e l’esperienza hanno fatto sì che le complicanze siano ora accettabili.
In particolare l’infezione della ferita ha in letteratura frequenza compresa tra 9-20%; la necrosi cutanea tra 0-15%; la comparsa di linfocele e/o linforragia tra il 6-17%; mentre la complicanza tardiva più temibile ed invalidante, il linfedema, appare significativamente  frequente per il grado lieve-moderato (19-44%) assai meno per il grado severo (inferiore al 7%). 

Terapia delle ricadute locali o linfonodali
I casi con questa presentazione sono candidati, se tecnicamente operabili, a intervento sulla ricaduta locale e/o linfonodale e a valutazione oncologica.

10. Terapia medica della malattia metastatica
Il paziente viene seguito in Oncologia Medica.
Sono previsti  i seguenti protocolli terapeutici, a seconda della fase di malattia Il coinvolgimento di più organi nel melanoma avanzato è descritto. Analisi multifattoriali hanno dimostrato che metastasi non viscerali versus viscerali e coinvolgimento di singole sedi versus multiple rappresentano importanti fattori prognostici di sopravvivenza. Le metastasi di melanoma (oltre i linfonodi regionali) coinvolgono in ordine di frequenza: cute, sottocute, linfonodi distanti (dal 42 al 59%); i polmoni (dal 18 al 36%); il fegato (dal 14 al 20%); il cervello (dall'11 al 17%) e il tratto gastrointestinale (dall'1 al 7%).
Poiché esiste un rischio elevato di recidiva e di metastasi nel melanoma, è importante svolgere nel tempo una regolare indagine anamnestica ed un accurato  esame obiettivo, nel tentativo di scoprire malattia ricorrente trattabile. Tale esame permette inoltre di rilevare la presenza di un ulteriore melanoma primario e di identificare altra patologia tumorale cutanea non-melanoma.
La stadiazione e la valutazione del paziente con melanoma è importante per:
- selezionare una scelta terapeutica;
- pianificare un follow-up;
- stabilire la prognosi.
Le "metastasi in transit" sono localizzazioni cutanee e sottocutanee comparse tra la sede di origine del melanoma e la stazione linfonodale satellite. Ogni caso va valutato singolarmente per terapia chirurgica, medica o per le metastasi "in transit" degli arti è necessario considerare la perfusione ipertermico antiblastica. Per questi ultimi è necessario valutare l’indicazione a tale terapia dopo accurata valutazione delle condizioni generali e della funzionalità degli organi ed apparati vitali. Accertata la fattibilità, verrà valutato il Centro specializzato in tale terapia.
Metastasi "in transit" in sede diversa: è indicato il trattamento chirurgico. Per casi non suscettibili di terapia chirurgica il trattamento va individualizzato. La chemioterapia e la radioterapia sono impiegate in queste forme.
In presenza di Metastasi ossee trova  indicazione il protocollo di Radioterapia ed è pertanto previsto la valutazione congiunta col Radioterapista.
E’ previsto, nel percorso della malattia, il coinvolgimento del supporto psicologico al paziente.

Il follow-up clinico per pazienti con precedente diagnosi di melanoma è suggerito oltre il 5° anno con valutazione clinica  (fino al decimo anno secondo alcuni studiosi, per sempre secondo altri).
Le visite di follow-up dovrebbero essere più frequenti per pazienti con nevi e con melanoma familiare (la presenza di melanoma in due o più parenti di primo grado). La diagnosi di melanoma familiare non significa ereditarietà, ma identifica congiunti che hanno numerosi nevi che possono essere valutati per una maggior incidenza di sviluppare il tumore. 

Screening Familiare: certi soggetti presentano un aumentato rischio di sviluppare melanomi o nevi  atipici (cd. nevi displastici: il termine appartiene alla definizione istologica ): i parenti di primo grado che hanno nevi clinicamente atipici o nevi in numero elevato dovrebbero essere informati di questo aumentato rischio. Una volta informati, sarà il Medico di Medicina Generale che valuterà la necessità o meno di ulteriori controlli nevi dermatologico  ambulatoriale.

Revisione Stadiazione sul melanoma 2009-2010

Bibliografia

GRUPPO MULTIDISCIPLINARE SUL MELANOMA
Azienda Ospedaliera Spedali Civili di Brescia
Dipartimento di Medicina
Clinica Dermatologica - Spedali Civili di Brescia 
Università degli Studi di Brescia
Prof. Piergiacomo Calzavara Pinton

Dipartimento Oncologico Spedali Civili di Brescia
Responsabile – Dott. Giuseppe Rossi
Direttore U.O. Ematologia - Spedali Civili di Brescia
 
Dipartimento Oncologico Provinciale Bresciano (DIPOXVIII)
Responsabile – Prof. Paolo Frata
Responsabile Istituto del Radio - Spedali Civili di Brescia

Componenti Gruppo Multidisciplinare sul Melanoma Spedali Civili di Brescia
- DERMATOLOGIA:
Dr.ssa A.M. Manganoni – Clinica Dermatologica –
Coordinatore Unità Funzionale Interdipartimentale sul Melanoma in Dermatologia (Componente Rete Oncologica Lombarda)
- ANATOMIA PATOLOGICA:
Prof. F. Facchetti - 1^ Anatomia e Istologia Patologica  (Componente Rete Oncologica Lombarda)
Dr.ssa D. Marocolo - 1^ Anatomia e Istologia Patologica  (Componente Rete Oncologica Lombarda)
Dr.ssa M. Ungari  - 1^ Anatomia e Istologia Patologica  (Componente Rete Oncologica Lombarda)
- CHIRURGIA GENERALE : 
Dr. R. Farfaglia – 2^ Chirurgia Generale (Componente Rete Oncologica Lombarda)
Dr. F. Biasca - 3^ Chirurgia Generale (Componente Rete Oncologica Lombarda)
- CHIRURGIA PLASTICA:
Dr. G. Manca - U.O. Chirurgia Plastica (Componente Rete Oncologica Lombarda)
Dr.ssa M. Flocchini - U.O. Chirurgia Plastica (Componente Rete Oncologica Lombarda)
- LABORATORIO:
Dr.ssa G. Bugari  - 3° Laboratorio analisi chimico cliniche
Dr.ssa G. Carella  - U.O. Immunologia Clinica
  - MEDICINA NUCLEARE:
Dr. C. Pizzocaro - U.O. Medicina Nucleare (Componente Rete Oncologica Lombarda)
Dr.a S. Lucchini – U.O. Medicina Nucleare
- ONCOLOGIA:
Dr.ssa E. Simoncini - U.O. Oncologia Medica (Componente Rete Oncologica Lombarda)

- RADIOLOGIA:
Dr. L. Grazioli - 1^ Radiologia
Dr.ssa A. Marconi - 2^ Radiologia  (Componente Rete Oncologica Lombarda)
Dr.ssa F. Pittiani- 2^ Radiologia 
  - RADIOTERAPIA:
Dr. P. Frata – Istituto del Radio “O. Alberti” (Componente Rete Oncologica Lombarda)
- BIBLIOTECA MEDICA:
Dott.ssa C. Benedetti